Sistemas computerizados en la industria farmacéutica: pilar de la calidad y el cumplimiento regulatorio

La industria farmacéutica se encuentra en un proceso de transformación digital sin precedentes. Los sistemas computerizados han pasado de ser herramientas de apoyo a convertirse en elementos críticos dentro de los procesos de fabricación, control de calidad, gestión de datos y trazabilidad del medicamento. Desde los sistemas SCADA y los ERP hasta los LIMS, los sistemas de gestión de documentos electrónicos y toda la instrumentación de campo, la tecnología impregna cada etapa del ciclo de vida del producto farmacéutico. Sin embargo, esta dependencia creciente de la tecnología conlleva también una mayor responsabilidad. Los organismos regulatorios internacionales, como la FDA, la EMA o la AEMPS, exigen que estos sistemas sean validados, seguros e íntegros, garantizando en todo momento la integridad de los datos y la trazabilidad de las operaciones. Normativas como la 21 CFR Part 11, la EU GMP Annex 11 o las directrices GAMP 5 establecen el marco bajo el cual deben operar estos sistemas. En este contexto, comprender el papel de los sistemas computerizados en la industria farmacéutica no es solo una cuestión técnica, sino también estratégica y regulatoria, esencial para cualquier profesional del sector.

Tipos de sistemas computerizados en la Industria Farmacéutica

Sistemas de Gestión

Los sistemas de gestión engloban todas aquellas plataformas informáticas orientadas a la organización, planificación y control de los procesos empresariales y de calidad. En la industria farmacéutica destacan los sistemas ERP (Enterprise Resource Planning), los LIMS (Laboratory Information Management System) o los sistemas de gestión documental (DMS). Su función principal es garantizar la trazabilidad de la información, facilitar el cumplimiento regulatorio y optimizar la toma de decisiones a lo largo de toda la cadena de valor del medicamento.

Sistemas de Automatización y Control

Estos sistemas permiten supervisar y controlar de forma automática los procesos de fabricación, reduciendo la intervención manual y minimizando el riesgo de error humano. Entre los más utilizados se encuentran los sistemas SCADA (Supervisory Control and Data Acquisition), los PLC (Programmable Logic Controllers) y los sistemas DCS (Distributed Control Systems). Su implementación contribuye directamente a la consistencia del proceso productivo, la seguridad operacional y el cumplimiento de las Normas de Correcta Fabricación (NCF/GMP).

Sistemas de Instrumentación de Parámetros Críticos

La monitorización de parámetros críticos del proceso (CPP) es fundamental para asegurar la calidad del producto farmacéutico. Los sistemas de instrumentación incluyen sensores, transmisores y dispositivos de medición que registran variables como temperatura, presión, humedad, pH o conductividad en tiempo real. Especial trascendencia están teniendo los sensores y actuadores IoT y los sensores programables, cabe resaltar que estos equipos disponen de firmware que como el resto de software responde a cambios, revisiones y versiones que deben ser consideradas en la validación y en el seguimiento de los controles de cambios. Estos datos alimentan directamente los sistemas de control y quedan registrados para su revisión, garantizando la integridad del dato y la conformidad con las especificaciones definidas en el proceso validado. A este nivel es fundamental el cumplimiento de los dispositivos en cuando a fiabilidad, robusted, sensibilidad y resolución en su funcionamiento y son críticos los aspectos de calibración de los instrumentos y el seguimiento del adecuado comportamiento de los mismos. Todo esto es aplicable a los instrumentos en líneas de fabricación y en los laboratorios analíticos.

Todos y cada uno de estos sistemas se han convertido en el soporte de toda la actividad farmacéutica, eliminando en gran medida las operaciones manuales y sistematizando los métodos y procesos. Esto contribuye al cumplimiento seguro de las condiciones básicas que tiene que cumplir cualquier producto farmacéutico como son la Calidad y la Seguridad.

Al asumir esta responsabilidad, los sistemas computerizados tienen que garantizar que cumplen los requisitos regulatorios y de calidad que la legislación exige a las operaciones con productos farmacéuticos.

La trazabilidad como columna vertebral del aseguramiento de la calidad y la seguridad del medicamento

Alcance de la trazabilidad en el ciclo de vida del medicamento

La trazabilidad es la capacidad de seguir el rastro de un medicamento o producto farmacéutico a lo largo de toda su ciclo de vida, desde las materias primas hasta el paciente final, y en sentido inverso si fuera necesario. El objetivo último de la trazabilidad es la seguridad de los pacientes, pero además sirve para analizar y mejorar los procesos, valorar a los proveedores, mejorar los sistemas de distribución, etc…

Si un paciente sufre algún efecto adverso achacable a la toma de un medicamento, la trazabilidad nos permite conocer los lotes de las materias primas que se utilizaron en su fabricación, las condiciones de fabricación en todas las etapas, los resultados de todos los análisis realizados, las condiciones de almacenamiento y los movimientos del producto hasta llegar al paciente. Toda esta información nos permite investigar las posibles causas del efecto adverso y si se decide retirar el producto del mercado, la trazabilidad nos permite saber en qué almacenes o farmacias se encuentran todas y cada una de las unidades del lote.

La trazabilidad nos ayuda en el control de stocks, gestión de la cadena de suministros, evitar la comercialización de falsificaciones de medicamentos y en general mejora espectacularmente el control sobre los productos farmacéuticos.

Elementos de control de la trazabilidad

Sistemas de Identificación y Codificación. Aseguran que los productos llevan marcados códigos o referencias que permitan identificar el producto incluso a nivel individual.

• Serialización y Códigos de Identificación
  • Códigos Data Matrix 2D — Impresos en cada unidad de venta, contienen: número de serie, lote, caducidad, código de producto
  • Códigos QR y Barcodes — Para niveles de agrupación (cajas, pallets)
  • Sistemas de visión artificial — Verificación automática de códigos impresos, detección de defectos en etiquetado
• Equipos de impresión y verificación:
  • Impresoras inkjet / láser de alta resolución integradas en línea
  • Sistemas de verificación de lectura (visión + lector de códigos) al 100% de las unidades
  • Rechazo automático de unidades con código ilegible o incorrecto

Papel de los sistemas computerizados en el aseguramiento de la trazabilidad de los medicamentos

Los sistemas computerizados han permitido alcanzar los altos niveles de trazabilidad de que disponemos en estos momentos en la Industria Farmacéutica.

El uso de bases de datos y sistemas de gestión nos permiten manejar la información con un nivel de detalle y precisión nunca antes alcanzado.

Gracias a los sistemas computerizados controlamos todas las etapas del ciclo de vida de un medicamento, desde las materias primas empleadas hasta que el producto llega a su fecha de caducidad.

Por tanto los sistemas computerizados representan el eje alrededor del cual se mueve todo el conjunto de actividades, sistemas, equipos y la información que permiten asegurar la calidad y la seguridad de los medicamentos.

Los sistemas computerizados son la herramienta idónea para la toma de decisiones en las distintas circunstancias que se pueden presentar desde el desarrollo de un medicamento hasta su empleo en la curación y mejora de la calidad de vida de los pacientes.

Validación, control de cambios y auditoría

El uso de sistemas computerizados, por otro lado, implica riesgos en el manejo de los datos. Dada la importancia de estos sistemas y para controlar esos riesgos, la Industria Farmacéutica ha desarrollado legislación específica que regula la forma en que los sistemas deben ser controlados, desde su diseño hasta su aplicación práctica, esta regulación exige también el cumplimiento de estrictas medidas de supervisión y control equiparables al resto de la actividad farmacéutica.

Los conceptos y las técnicas que se aplican al control de los sistemas computerizados son los mismos que se aplican al resto de la actividad farmacéutica crítica y se basan en la validación, el control de cambios y la auditoría.

Validar significa comprobar de forma consistente y documental que un sistema cumple con las especificaciones de funcionamiento para lo que ha sido diseñado. Una vez diseñado un sistema computerizado y antes de poder emplearse en el producto farmacéutico debe ser sometido a un proceso de validación que garantice que su funcionamiento es el esperado.

Control de cambios es un procedimiento formal que se establece para analizar por parte de personal cualificado si los cambios que se realizan en un sistema validado implican la revalidación completa de ese sistema o en caso contrario que pruebas o comprobaciones deben realizarse para asegurar que el sistema sigue cumpliendo los requisitos de validación.

Auditoría es un proceso formal en el que un experto (auditor) examina el funcionamiento de un sistema para detectar cualquier incumplimiento que se esté produciendo que afecte a la legislación vigente o a la validación a la que se haya sometido al sistema. Las auditorías son las herramientas que nos permiten comprobar el correcto funcionamiento de los sistemas, nos ayudan a identificar posibles incumplimientos y a definir e implantar los procesos correctivos necesarios, las auditorías son una herramienta de mejora.
 

Serialización

La serialización farmacéutica en Europa, regulada por la Directiva 2011/62/UE y vigente desde febrero de 2019, obliga a identificar de forma única cada envase secundario de medicamentos con un código Datamatrix 2D. La Directiva obliga a los fabicantes de medicamentos, a los distribuidores y a los farmacéuticos a registrar cada unidad, con su código, en el Sistema Europeo de Verificación de Medicamentos (sistema computerizado a nivel europeo que permite conocer en cada momento donde se encuentra cada unidad individual de un medicamento en cualquier lugar de la Unión Europea). Esto garantiza la trazabilidad, seguridad del paciente y ayuda en la lucha contra la falsificación de medicamentos.

Integridad de datos

Aspectos relevantes de la integridad de datos

Toda la información recogida y almacenada concerniente a todo el ciclo de vida del producto farmacéutico es información crítica, que es imprescindible almacenar de forma segura para poder verificar el cumplimiento de los principios GMP como es la trazabilidad del producto farmacéutico.

La integridad de datos garantiza la exactitud, consistencia y fiabilidad de la información durante los procesos de creación, almacenamiento y uso, asegurando que no sufra alteraciones no autorizadas ni errores accidentales.
 

Aspectos prácticos de la integridad de datos

En el capítulo 4 de las Normas de Correcta Fabricación (GMP europeas) podemos ver la importancia que tiene el correcto registro de los datos, su conservación y uso. Similares exigencias sobre integridad de datos podemos encontrar en la legislación de EEUU sobre productos farmacéuticos (21 CFR part 11)

Con objeto de recordar con mayor facilidad las condiciones que tienen que cumplir los datos se emplea el acrónimo ALCOA (Atribuible, Legible, Contemporaneo, Original, Accurate). Posteriormente se ampliaron estas condiciones y se añadieron cuatro más, lo denominamos ALCOA+ (Completo, Consistente, Duradero y Disponible). La última incorporación al alcance del concepto de integridad de datos es que los datos sean Trazables, ALCOA++.
 

Estos requisitos son aplicables sin excepciones a los registros tomados manualmente y a los que se recogen de forma automática por parte de los sistemas computerizados de cualquiera de los niveles mencionados.

Audit Trail

Es un requisito regulatorio incluido en la GMP europeas y americanas por el cual se regula la forma en la que se pueden hacer correcciones en los datos recogidos tanto de forma manual como a través de sistemas computerizados.

Es un registro, seguro y cronológico que documenta automáticamente quién, cuándo, por qué y qué se modificó en los datos. Deber quedar registro de cual era el dato original que se registró (esa información no puede perderse), cual el dato que lo sustituye, quien realiza el cambio, en que fecha se realiza y los motivos del cambio. En los datos tomados manualmente se prohíbe que haya tachaduras o emborronamientos que impidan ver el dato original y debe registrarse la nueva información con responsable, fecha y motivo. En los sistemas computerizados se deben cumplir las mismas condiciones.

Muchas de las observaciones de auditoría que se realizan en la industria farmacéutica, tanto por parte de la FDA como por las Autoridades Sanitarias Europeas están relacionadas directamente con incumplimientos en integridad de datos y audit trail, lo cual demuestra que es uno de los caballos de batalla en los que la Industria Farmacéutica tiene que poner mas empeño en su cumplimiento.

El incumplimiento de audit trail es de importancia trascendente, ya que si no se realiza adecuadamente puede impedir que se cumplan los criterios de trazabilidad que tan fundamentales son en la calidad y seguridad del medicamento.

Integridad de datos desde el diseño hasta la formación del personal

Los conceptos de integridad de datos deben impregnar todo el ciclo de vida del medicamento, desde el diseño (GAMP 5) hasta la formación del personal. Las propias GMP hacen hincapié en estos temas y con especial énfasis en la formación del personal. Las GMP exigen que todas las personas que trabajen en la Industria Farmacéutica reciban, al menos, una vez al año formación en GMP, revisando las leyes a aplicar en cada actividad farmacéutica, pero sin faltar en ningún caso a repasar las obligaciones en cuanto al cumplimiento de la integridad de datos y a su importancia para la calidad y seguridad del medicamento.

Cumplimiento normativo

Cabe destacar la importancia que todas las GMP de los distintos países dan a los datos y muy concretamente a los datos obtenidos y registrados electrónicamente.

Comparación entre la legislación en EEUU, europea y japonesa sobre integridad de datos:

Comparación de los aspectos relevantes de integridad de datos en la legislación europea y de EEUU:

Papel de las GAMP 5 en el diseño de sistemas computerizados para la Industria Farmacéutica

Alcance de GAMP 5 en Industria Farmacéutica. Integridad de datos

GAMP significa Good Automated Manufacturing Practice (Buenas Prácticas de Fabricación Automatizada).

La GAMP 5 es una guía publicada por ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering) que proporciona un marco práctico para:

• Validar sistemas computarizados en la industria farmacéutica
• Garantizar que los sistemas automáticos son fiables, seguros y cumplen su propósito
• Asegurar la integridad de los datos generados por estos sistemas

Es la guía de referencia global para la validación de sistemas computerizados en Industria Farmacéutica, alineada con la legislación GMP de FDA y EMA.

Principios fundamentales:

• Enfoque basado en riesgo — No todos los sistemas requieren el mismo nivel de validación
• Ciclo de vida del sistema — La validación abarca desde el diseño hasta la retirada del sistema
• Escalabilidad — El esfuerzo de validación es proporcional al riesgo e impacto del sistema

Alcance de GAMP 5 en Industria Farmacéutica. Trazabilidad

• Validación de sistemas de trazabilidad: MES, LIMS, VMS, Sistemas de Serialización, SCADA y DCS
• Integridad de datos
• Audit Trail
• Gestión del Ciclo de Vida del Sistema
• Gestión del Riesgo
• Gestión de Proveedores
• Gestión de Cambios
• Copias de Seguridad y Recuperación de Datos

GAMP 5 no genera trazabilidad por sí misma, pero garantiza que los sistemas que la generan son fiables, están validados y producen datos con integridad regulatoria. Sin GAMP 5, los datos de trazabilidad podrían ser cuestionados en una inspección de FDA o EMA, con consecuencias muy graves para la empresa.

Iniciativa PAT

PAT significa Process Analytical Technology (Tecnología Analítica de Procesos).

Es un marco o iniciativa impulsada principalmente por la FDA (Food and Drug Administration) de EE.UU., formalizada en 2004 con la publicación de su guía "PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance".

La EMA (European Medicines Agency) ha adoptado e integrado la filosofía PAT dentro de su marco regulatorio, principalmente a través de: Guías ICH armonizadas (armonización internacional), Guía EMA sobre PAT ("Guideline on the use of Process Analytical Technology in the manufacture of finished pharmaceutical products")

PAT es un sistema para diseñar, analizar y controlar la fabricación farmacéutica midiendo en tiempo real los atributos críticos de calidad (CQA) y los parámetros críticos del proceso (CPP), con el objetivo de garantizar la calidad del producto final.

En otras palabras: en lugar de analizar el producto al final del proceso, se monitorea y controla la calidad durante la fabricación.

Herramientas y tecnologías PAT

Incluye técnicas como: Espectroscopía NIR (infrarrojo cercano) para medir humedad, contenido de principio activo, etc., Raman, UV-Vis, fluorescencia, sensores en línea (in-line), en el flujo (on-line) o fuera de línea (at-line), Modelos quimiométricos y estadísticos, Sistemas de control en tiempo real
 

Beneficios principales

• Reducción de rechazos y reprocesos
• Mayor consistencia y calidad del producto
• Reducción de costes de fabricación
• Liberación paramétrica o en tiempo real (Real-Time Release Testing, RTRT)
• Mayor comprensión del proceso (alineado con Quality by Design, QbD)
• Cumplimiento regulatorio más robusto

Conclusiones

La conclusión evidente es que los sistemas computerizados son la espina dorsal de la fabricación farmacéutica. Sin ellos no sería posible cumplir con los requisitos de todo producto farmacéutico que son la calidad y la seguridad. El mundo de los sistemas computerizados está evolucionando día a día en todos sus niveles, los requisitos regulatorios y de aplicación práctica deben avanzar al mismo ritmo. El reto más importante que tiene la Industria Farmacéutica en este momento es regular el uso de la Inteligencia Artificial en todos los ámbitos de la legislación farmacéutica.

Luis Parra

Consultor en ingeniería, producción y calidad para la industria farmacéutica

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Este artículo aparece publicado en el nº 568 de Automática e Instrumentación págs 36 a 40.